Das erste Gebethaus soll zur Zeit des heiligen Ambrogio in Kirche umgewandelt sein worden; Simpliciano, sein Nachfolger, hat die Leichname der heiligen Märtyrer Sisino, Martirio und Alessandro aufgestellt.

Die ursprüngliche Kirche war an Maria und den heiligen Jangfrauen gewidmet, aber nach dem Tod von Simpliciano bekam sie seinen Namen. Sehr wahrscheinlich begann der Bau der Basilika bereits zur Zeit der Longobarden, da man dort ein Ziegel mit dem Siegel von Agilulfo (590-615) fand. Sie ist die erste Kirche ausser den Stadtmauern gewesen, die im Tag der Brittgänge besucht würde.

Im Jahre 881 war sie der Sitz der « Benedettini Cluniancensi di S. Protaso ad Monachos ». Die Basilika wurde mehrmals verschiedenen Restaurationen unterzogen; die gegenwärtige lombardische Struktur stammt aus dem XII Jahrhundert.

Die ursprüngliche Fassade hatte die Form einer Hütte, und es scheint, dass es vor der Fassade eine viereckige Säulenhalle, wie bei der Basilika des heiligen Ambrogio, gab. Sowohl di Apside als auch stammen aus dem Jahr 1170. Das Freskogemälde der Apside " L'incoronazione della Vergine " ist von dem Künstler Bergognone.

In den Jahren 1600 und 1700 wurde die Basilika so zerstört, dass die romanische Struktur sehr beschädigt wurde. Im Jahre 1841 wurde der Innenraum mit einem eintönigen Mörtelbewurf ganz verkleidet, jedoch ohne einen guten Eindruck zu geben. Durch die vom beweinten Prof. Edoarclo Arslan nach dem Krieg, durchgeführten Ausgrabungen und Forschungen fand man die Mauern der paläochristlichen Basilika auf.

Das ganze Denkmal des heiligen Simpliciano besteht aus der Basilika und zwei Kloster: das kleinere stammt aus dem IV Jahrhundert und sieht sehr einfach aus; das grössere (1517) ist ein Werk von Seregni und ist von den Restaurationen des Künstlers Alessi stark beeinflusst worden.